從德國的藥品註冊程式和監管體制看中藥作為藥品進入德國和歐盟市場的前景

隨著東西方文化與科學交流的增多，包括德國在內的歐洲國家對傳統植物藥療效的認同感日益增強，對中藥的需求呈上升趨勢。歐盟於2004年4月30日公佈的"關於修訂歐盟傳統植物藥註冊程式的指令" （2004/24/EG）雖為我國中藥以藥品身份進入歐洲市場提供了可能，但同時又規定了許多苛刻條件。我國中藥要在歐盟獲得藥品"身份"仍面臨很大的障礙。德國對藥品的市場准入、生產和銷售及品質監督有一套嚴格的管理制度。本文在分析德國的藥品管理體制和藥品註冊程式的基礎上，探討中藥作為藥品進入德國和歐盟市場的前景。

　　一、德國的藥品管理體制

　　（一）主管部門

　　德國聯邦和州藥品管理部門對藥品的生產和流通實行聯合監管。聯邦和各州藥品管理部門分工明確，各司其職。聯邦一級的藥品管理部門有聯邦衛生與社會保障部、聯邦藥品與醫療用品研究所（BfArM）、聯邦血清與疫苗管理局（PEI，Paul－Ehrlich－Institut）及聯邦消費者健康保護與獸醫學研究所（受理獸藥註冊申請）。其主要任務有：受理藥品註冊申請，頒發藥品上市許可證；負責對血清、疫苗和試驗性過敏原（Testallergenen）進行檢測；負責藥典的編寫；對懷疑有損害健康副作用的藥品頒發召回指令等。各州藥品主管部門的核心任務是：頒發藥品生產許可證；頒發藥品進口許可證；對藥廠進行定期視察監督；對市場上的藥品進行抽檢；監督藥品臨床試驗和藥品廣告等。

　　（二）藥品品質監控措施

　　1.各州藥品主管部門原則上每兩年對制藥廠和藥房進行一次抽查。檢查一般在正常的營業時間內進行，且不需事先通報。每次檢查的結果必須要有書面備案。

　　2.在藥品上市後進行跟蹤檢驗，5年內至少要在官方實驗室裏對藥品做一次品質檢測。

　　3.實行藥品不良反應報告制度。所有藥品生產和經營企業及醫療機構發現可能與用藥有關的嚴重不良反應，必須及時向當地藥品監督管理部門和衛生行政部門報告。

　　（三）藥品的廣告管理

　　德國法律對藥品廣告有嚴格的限制。所有處方藥一律禁止向公眾作廣告宣傳，但允許在醫藥專業雜誌上刊登廣告。非處方藥允許在公共媒體上作廣告宣傳。各州藥品主管部門負責對藥品廣告的監督，主要審查廣告內容是否與上市許可的申請材料一致，是否清楚地注明藥品的服用方法及副作用等相關要素。對違反藥品廣告規定的制藥商和廣告商將予以嚴厲懲罰。

　　（四）藥品的價格管理

　　在德國，藥品的出廠價格原則上由制藥商自行確定，但受聯邦衛生與社會保障部及聯邦醫生和醫療保險機構委員會的監督。制藥商一般根據藥品的研發費用及其在臨床試驗和推銷階段所花的費用，結合藥品的銷售預期，確定藥品的出廠價格。《藥品價格條例》（AMPreisV）則規定了藥品在批發和零售及急救服務等中間環節的最高加價幅度。加價幅度取決於藥品單價，單價越低，加價幅度越高，但最高不得超過68%。
二、德國的藥品註冊程式

　　（一）受理機構

　　根據德《藥品法》（AMG）的規定，任何藥品只有在獲得藥品註冊許可後才能進入市場流通管道。德國主管人用藥品註冊申請的受理機構是聯邦藥品與醫療用品研究所(BfArM)。BfArM 的前身是聯邦衛生局，於1975年7月1日成立于柏林，1994年6月遷往波恩（地址：Bundesinstitut fuer Arzneimittel und Medizinprodukte, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn,電話：0228－20730，傳真：0228－2075207，郵箱：[email protected]）。

　　(二)申請資格

　　德《藥品法》第9條第2款規定，只有在德國、歐盟或歐洲經濟區國家有固定住處的制藥企業家（pharmazeutischer Unternehmer）才有資格申請藥品上市許可。《藥品法》第4條第18款規定，制藥企業家是指將藥品在其名下投放市場的人。制藥企業家需委託一名具有依法經過資格認定的藥學技術人員，負責收集藥品副作用的回饋，並加以分析評估，與當地藥品監管部門協商採取必要的措施。制藥企業家同時必須向藥廠所在州的藥品監管部門申報其申請藥品上市許可的意向。《藥品法》第21條第3款規定，藥品註冊申請必須由制藥企業家提出。如想把在歐盟及歐洲經濟區以外生產的藥品投放德國市場，必須向當地藥品主管部門申請藥品進口許可證。進口商必須具備以下條件：擁有依法經過資格認定的藥學技術人員，擁有與藥品生產相適應的倉庫、設施和衛生環境等。而要獲得藥品進口許可證，必須既要通過對藥品生產和品質管制規範的審查，又要符合德國的公共利益，其難度與申請藥品註冊許可不相上下。

　　(三)註冊程式

　　在德國申請藥品註冊可選擇本國程式和歐盟程式。歐盟程式又分集中程式和相互承認程式兩種。選擇何種申請程式，就決定了藥品的銷售範圍。如選擇本國程式，該藥品獲准註冊後只能在德國銷售。如選擇歐盟程式，該藥品獲上市許可後可在歐盟國家銷售。集中程式和相互承認程式的區別在於：如系生物技術藥品，只能選擇集中程式，即向總部設在倫敦的歐盟藥品評審委員會（EMEA）申請註冊，批准後便可在歐盟所有成員國銷售；其他採用新的活性成份的藥品，在申請註冊時可任選其一，選擇相互承認程式註冊後，該藥品便可根據藥廠的願望在承認德國藥品註冊的其他歐盟成員國銷售。申請德國註冊程式，必須使用BfArM制定的申請表（可從網上下載：www.bfarm. de/de/Arzneimittel/zul/form/Antragsformular.rtf），並用德文填寫。另外必須提供德文的藥品包裝標籤、使用說明書和醫生須知等材料。其他所需文件可用英文。申請歐盟相互承認程式可用英文填寫申請表，其他所需材料也可一律用英文。

　　(四)必備文件

　　除按申請表填寫申請人和藥廠姓名、地址、藥品名稱、藥品成份、化學結構、藥理作用、適用範圍、禁忌症、副作用、與其他藥的相互作用、用量、藥品生產工藝簡介、服用方式和療程、包裝尺寸、保質期和保存方法以及藥品品質控制方法外，申請市場准入時還需提供以下必備檔：

　　1.藥品生產許可證或進口許可證；

　　2.藥品品質、藥理與毒理分析報告及臨床試驗報告；

　　3.藥品品質、功能和安全可靠性的檢驗結果。

　　德國及歐盟對藥品品質、藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告的內容和格式均有統一規定（詳見網頁http：// pharmacos.eudra.org/F2/eudralex/vol-3/home.htm）。藥品註冊申請時需提供哪些檔，取決於該藥的藥理作用是否已經科學論證和實踐證明。根據歐盟2003/63號指令，如藥品的藥理作用已為人所知，且被證明符合"完善建立的藥品使用規範"（well established medicinal use），則可引用以前的醫學專著代替藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告。如申請註冊藥品的藥效在醫學史上鮮為人知，則必須提供藥理和毒理分析報告及臨床試驗報告，證明其藥效的安全可靠性。BfArM在作出審批決定前將聽取由專家組成的註冊評審委員會的意見。(五)審批時間

　　德《藥品法》第27條第一款規定，BfArM對選擇本國程式的藥品註冊申請的審批時間為7個月。但鑒於目前藥品註冊申請數量多，BfArM不能保證在規定期限內完成評審工作。一般而言，審批時間的長短取決於註冊申請表及必備檔的品質。如申請註冊的藥品系對迄今醫治不了的疑難雜症有明顯療效的創新藥，可申請加快審批手續，BfArM力爭在最短時間內審批完畢。

　　（六）藥品註冊的有效期

　　在德國，藥品註冊的有效期為5年。有效期結束3個月前必須申請續展，否則該藥將被廉價銷售後在兩年內禁止上市。每次續展的有效期亦為5年。如對已經獲得註冊許可的藥品做小的變更，需向BfArM申報備案；如系大的變更，則需向BfArM申請，獲准後方可實施。另據歐盟2004年第27號關於修改藥品註冊續展的指令（2004/27/EG），藥品註冊每5年續展一次的規定將改為5年後自動續展。各成員國必須在2005年10月30日前將該指令轉化成本國法律。

　　（七）註冊費用

　　根據德《藥品法收費條例》（AMG-KostV），德對註冊含新原料的處方藥、普通原料藥品、只是因為需做電離輻射分析才能註冊的藥品或已經註冊但還需做電離輻射分析的藥品分別收費62314、17833、5420和3780歐元。如提供的申請材料系參照前申請人的部分檔（品質檢驗及控制檔除外），從而使BfArM在審批時節省了大量的人力和物力，註冊費用可降至35140和13382歐元。如完全參照前申請人的註冊材料提交註冊申請，其註冊費用則分別可降至16482和3469歐元。如在德國選擇相互承認程式註冊藥品，則需在原來註冊費用的基礎上再加收1433至35556歐元不等的註冊費。藥品註冊許可證續展的費用為1720至13640歐元。另外還有名目繁多的各種費用（詳見http://www.bfarm.de/de/Arzneimit ... =kostenver_begr.php），加上昂貴的藥檢和臨床試驗費，在德國藥品註冊的費用少則幾十萬歐元，多則幾千萬歐元。
　　
　　三、中藥進入德國和歐洲市場的前景

　　迄今，我國研製的藥品，無論是西藥還是中藥，均未在歐盟成功註冊。目前，我國制藥廠和醫保進出口公司向歐盟出口的只是醫藥原料。因為相對藥品註冊，德國和歐盟對醫藥原料的進口管理寬鬆些。供應商只需委託當地進口代理向德國地方衛生和藥品主管部門（獲准後只能向德國出口）或向設在斯特拉斯堡的歐盟藥物審查委員會申請CEP證書（歐洲藥物證書，適用于歐盟所有成員國）。申請CEP證書時需提供兩個DMF檔（藥物製造檔），一份是公開的，由進口代理遞交，另一份是保密的，由供應商直接寄給成員國地方衛生和藥品主管部門或歐盟藥物審查委員會。DMF檔需按固定格式和要求提供。

　　就中藥而言，目前只有少數中成藥獲得了在德國和歐盟市場上作為"保健食品"銷售的許可證。歐盟2004年24號"關於修訂歐盟傳統植物藥註冊程式的指令"為我國中藥以傳統植物藥品身份進入歐盟市場提供了可能，該指令同時規定傳統植物藥品註冊時不需提供臨床試驗證明。歐盟各成員國鬚根據本國情況在 2005年10月前將該指令納入本國藥品法後加以實施。歐盟為此將設立由植物藥品專家組成的"歐盟植物藥品委員會"，負責制定植物原料及其用途的名錄，編纂歐盟植物藥典。但傳統植物藥品獲得歐盟上市許可必須符合以下條件：

　　（一）傳統植物藥必須具備在歐盟境內應用30年以上的證明，或在歐盟內已應用15年、在歐盟外應用30年以上的證明；

　　（二）傳統植物藥的上市許可申請人和業主必須在歐盟境內有分支機搆，出口植物藥的生產廠家必須通過歐盟的藥品生產和品質管制規範（GMP）審查；

　　（三）傳統植物藥不能含有非植物藥成分，在申請註冊時必須提供用於藥品品質鑒定的物理－化學、生物和微生物檢驗與分析報告。

　　（四）由於傳統植物藥在申請註冊時不需提供臨床試驗證明，因而在標識上必須注明"該植物藥的效力未經臨床證明"。

　　由此可見，歐盟2004年24號指令既為我國中藥以傳統植物藥品的身份進入德國和歐盟市場提供了可能，同時又為中藥進入歐盟市場築起了一道很高的門檻。

　　在目前中醫在德國尚無法定地位、中醫治療不能全部納入德醫療保險、中藥尚無在德國和歐盟註冊先例的情況下，我中藥廠在德國和歐盟申請藥品註冊前必須慎重考慮，尤其要對市場銷售前景和投資效益進行充分的論證。當然，從長遠來看，一旦中藥能在歐盟成功註冊為"傳統植物藥"，其市場前景肯定大於中藥作為保健食品和醫藥原料的出口，而且也將提升中藥的國際地位，推動中醫藥走向世界造福全人類的進程。